Come può una coppia di farmaci risvegliare la memoria nei topi obesi?

L’obesità non è solo un problema di peso: colpisce anche il cervello, soprattutto la corteccia prefrontale, responsabile di apprendimento e memoria. Per capire se due farmaci potevano contrastare questi effetti, gli scienziati hanno usato ratti di razza Lewis alimentati con una dieta ricca di grassi, che li ha resi obesi. I topi hanno ricevuto per 30 giorni lorcaserina, un agonista del recettore 5‑HT2C, e betahistina, che stimola gli H1 e blocca gli H3, somministrati tramite micro‑pompe impiantate.

Tre test comportamentali hanno valutato la loro capacità cognitiva: il labirinto a Y, il riconoscimento di oggetti nuovi e il test “object‑in‑place” (OIP), quest’ultimo particolarmente sensibile alle funzioni della corteccia prefrontale. I ratti obesi hanno mostrato un punteggio più basso nell’OIP, mentre nei primi due test si comportavano come i ratti normali. Quando i due farmaci sono stati somministrati insieme, i punteggi OIP dei ratti obesi sono migliorati significativamente, avvicinandosi a quelli dei controlli.

Sorprendentemente, il peso corporeo non è cambiato, né le misure fisiche associate all’obesità. Tuttavia, le registrazioni elettrofisiologiche hanno rivelato che nella zona ventrale tegmentale (VTA) gli animali obesi avevano meno neuroni dopaminergici attivi. La combinazione di lorcaserina e betahistina ha aumentato il numero di questi neuroni, suggerendo che il recupero cognitivo potrebbe dipendere da una maggiore attività dopaminergica mesocorticale. In sintesi, la terapia combinata sembra capace di invertire i deficit cognitivi legati all’obesità, aprendo nuove strade per trattamenti mirati al cervello.

Il modello di obesità indotta dalla dieta (DIO) è ampiamente usato per replicare le alterazioni metaboliche e neurocognitive osservate negli esseri umani. La lorcaserina è un agonista selettivo del recettore serotoninergico 5‑HT2C, noto per modulare l’appetito attraverso l’ipotalamo, ma anche per influenzare la trasmissione dopaminergica nella via mesocorticale. La betahistina, invece, agisce come agonista dei recettori istaminici H1 e antagonista dei recettori H3, quest’ultimo funge da autorecettore inibitorio per il rilascio di neurotrasmettitori, inclusa la dopamina.

L’interazione farmacologica tra questi due composti può generare un effetto sinergico: la lorcaserina riduce l’attività dei neuroni dopaminergici ipotalamici, favorendo una maggiore disponibilità di dopamina nella corteccia prefrontale, mentre la betahistina, bloccando gli H3, potenzia il rilascio di dopamina da terminali corticali. Questo meccanismo è coerente con le registrazioni elettrofisiologiche che mostrano un aumento del numero di neuroni dopaminergici spontaneamente attivi nella VTA dopo la terapia combinata.

Dal punto di vista sinaptico, l’aumento dell’attività dopaminergica può facilitare la plasticità sinaptica nella corteccia prefrontale, migliorando la capacità di consolidare e recuperare informazioni spaziali, come testimoniato dal miglioramento nei compiti OIP. Inoltre, la dopamina è cruciale per la modulazione dell’attenzione e della motivazione, processi spesso compromessi nell’obesità.

È importante notare che, sebbene il peso corporeo non sia stato influenzato, la normalizzazione della funzione dopaminergica suggerisce che i deficit cognitivi non dipendono esclusivamente dall’eccesso di grasso, ma anche da alterazioni neurochimiche reversibili. Future ricerche dovrebbero esplorare la durata dell’effetto, la dose‑risposta e la traslazione di questi risultati in modelli più complessi, inclusi studi clinici su soggetti umani con obesità e deficit cognitivi correlati.