Come può HLA‑G rivoluzionare le immunoterapie?

Il complesso HLA‑G è una molecola del sistema immunitario poco conosciuta, ma dalle potenzialità sorprendenti. A differenza delle classiche proteine MHC, HLA‑G non presenta antigeni per attivare le difese, ma li “nasconde”, favorendo la calma tra le cellule immunitarie. Questa capacità è fondamentale durante la gravidanza, quando il feto deve essere accettato dal corpo della madre.\n\nRecenti studi mostrano che HLA‑G può modulare sia l’immunità innata – come i natural killer – sia quella adattativa, influenzando linfociti T e B. La sua azione è “contesto‑dipendente”: in trapianti o malattie autoimmuni aiuta a ridurre l’attacco del sistema immunitario, mentre in tumori o infezioni può favorire l’evasione delle cellule maligne o dei patogeni.\n\nLa chiave di questa versatilità è la presenza di diverse isoforme, ciascuna con un profilo di legame unico, e l’interazione con altre molecole non classiche del MHC. Gli scienziati stanno sfruttando queste caratteristiche per creare nuove immunoterapie. Alcune strategie prevedono l’inserimento del gene HLA‑G in cellule staminali o T‑cell, rendendole “invisibili” al rigetto. Altre puntano a bloccare HLA‑G nei tumori, così da riattivare la risposta immunitaria contro il cancro.\n\nIn sintesi, HLA‑G è un “regolatore di pace” del nostro sistema immunitario, e la sua manipolazione potrebbe aprire la strada a trattamenti più sicuri e mirati sia per le malattie autoimmuni sia per il cancro.

HLA‑G appartiene alla famiglia dei geni MHC‑class I non classici, caratterizzati da una bassa espressione tissutale e da una forte diversità di isoforme generate da splicing alternativo e da proteolisi proteolitica. Le isoforme membrane‑associate (HLA‑G1, G2, G3, G4) e quelle solubili (HLA‑G5, G6) differiscono per la presenza di domini α1‑α3 e per la capacità di formare dimere o oligomeri, influenzando il loro legame a recettori immunitari come LILRB1, LILRB2 e KIR2DL4.\n\nIl legame di HLA‑G a LILRB1/2, recettori inibitori espressi su cellule NK, monociti, dendritic e linfociti T, induce la fosforilazione di ITIM e l’attivazione di SHP‑1/2, con conseguente inibizione della cascata di segnalazione di attivazione cellulare. Inoltre, l’interazione con KIR2DL4, presente su NK uterini, promuove la produzione di fattori angiogenici e la tolleranza materno‑fetale.\n\nDal punto di vista terapeutico, le cellule CAR‑T modificate per esprimere HLA‑G mostrano una ridotta immunogenicità in modelli pre‑clinici di trapianto, suggerendo un potenziale per il trattamento di malattie autoimmuni senza scatenare reazioni avverse. Al contrario, gli anticorpi monoclonali anti‑HLA‑G (es. TTX‑080) sono in fase di sperimentazione clinica per bloccare l’immunosoppressione tumorale, con l’obiettivo di potenziare la risposta dei checkpoint inhibitor.\n\nUn’altra frontiera è rappresentata dalle nanoparticelle rivestite con peptidi derivati da HLA‑G, progettate per indurre una risposta tolerogena specifica in modelli di rigetto d’organo. Infine, l’analisi di espressione di HLA‑G mediante RNA‑seq e proteomica di massa sta rivelando firme molecolari associate a profili di risposta immunitaria, aprendo la strada a biomarcatori predittivi per personalizzare le terapie immunomodulanti.