Perché il recettore AHR rende le cellule leucemiche più resistenti?

La leucemia mieloide acuta (AML) è una forma di cancro del sangue che combina mutazioni genetiche, produzione anomala di cellule del sangue e capacità di sfuggire al sistema immunitario. Un attore chiave in questo scenario è il recettore aril-idrocarburico (AHR), una proteina che influenza sia la differenziazione delle cellule staminali sia lo sviluppo delle cellule immunitarie. Uno studio retrospettivo ha analizzato il numero di cellule T e NK nel midollo osseo di pazienti AML prima della chemioterapia 7+3, collegandolo alla sopravvivenza globale. I risultati hanno mostrato che una percentuale più alta di cellule NK nel midollo era associata a una sopravvivenza peggiore, insieme a una maggiore espressione di HLA‑E sui blast leucemici. L'AHR era più attivo in questi casi, favorendo un profilo immunitario “resistente”: aumentava le vie delle citochine, il percorso dell’interferone‑γ e le molecole MHC I/II, indebolendo le cellule NK. Quando i blast sono stati trattati con un inibitore dell'AHR (AHRi) prima di un test di uccisione da parte delle NK, le molecole di checkpoint come HLA‑E e i fattori di trascrizione STAT1 e IRF1 sono diminuiti, migliorando la capacità delle NK di eliminare le cellule leucemiche in diversi sottotipi FAB. Questi dati suggeriscono che bloccare l'AHR potrebbe colpire il tumore direttamente e potenziare le terapie basate sulle cellule NK, aprendo nuove strade per combattere l'AML.

Il recettore aril‑idrossicarburo (AHR) è un recettore citoplasmatico‑nucleare che, una volta legato a ligandi ambientali (ad es. diossine) o endogeni (metaboliti del triptofano), si trasloca nel nucleo e forma un complesso con ARNT (AHR nuclear translocator). Questo complesso si lega a elementi di risposta xenobiotici (XRE) regolando l’espressione di geni coinvolti in detossificazione, ciclo cellulare e differenziazione. In AML, l’attivazione cronica di AHR sembra favorire una programmazione epigenetica che mantiene le cellule leucemiche in uno stato di blocco della differenziazione, tipico delle popolazioni monocitiche (FAB M4/M5). Parallelamente, AHR modula la presentazione di antigeni: l’aumento di HLA‑E, una molecola non classica di MHC‑I, interagisce con il recettore inibitorio NKG2A delle NK, inviando un segnale di “non attaccare”. Inoltre, l’attivazione di AHR potenzia la via STAT1‑IRF1, responsabile della risposta all’interferone‑γ, ma in questo contesto favorisce l’espressione di checkpoint immunitari piuttosto che una risposta citotossica. L’inibizione farmacologica di AHR (es. con CH‑223191) riduce l’espressione di HLA‑E e di geni STAT1/IRF1, ripristinando la capacità delle NK di riconoscere e uccidere i blast. Dal punto di vista terapeutico, combinare AHRi con immunoterapie basate su NK (ad es. cellule NK allogeniche o CAR‑NK) potrebbe superare la resistenza immunitaria intrinseca dell’AML, soprattutto nei sottotipi monocitici dove l’AHR è più espresso. Tuttavia, è necessario valutare gli effetti collaterali sistemici dell’inibizione di AHR, dato il suo ruolo nella detossificazione di xenobiotici e nella regolazione della barriera intestinale.