Boltz‑2 può prevedere l’affinità tra proteine? Scopriamo cosa dice la scienza

Prevedere quanto due proteine si legano è fondamentale per capire i processi cellulari e creare nuovi farmaci. Un team di ricercatori ha provato a ri‑addestrare Boltz‑2, un modello di intelligenza artificiale già famoso per stimare l’affinità tra proteine e piccoli ligandi, per farlo funzionare con le interazioni proteina‑proteina. Hanno testato il nuovo Boltz‑2‑PPI su due raccolte di dati: TCR3d, che contiene recettori delle cellule T, e PPB‑affinity, con misurazioni sperimentali di legami tra proteine. Nonostante il modello riesca a ricostruire le strutture con grande precisione, i risultati di affinità sono peggiori rispetto a quelli ottenuti da metodi basati solo sulla sequenza aminoacidica. Quando hanno combinato le rappresentazioni di Boltz‑2‑PPI con quelle dei modelli sequenziali, le previsioni sono migliorate, soprattutto per i modelli sequenziali più deboli. Questo indica che le due tipologie di modello catturano informazioni diverse: la struttura fornisce dettagli geometrici, mentre la sequenza coglie pattern evolutivi. Gli autori concludono che, al momento, le rappresentazioni strutturali non sono ancora ottimizzate per predire l’affinità, e che i bias legati ai dati strutturali limitano le prestazioni. Il lavoro suggerisce di continuare a integrare più fonti di informazione per ottenere previsioni più affidabili.

Boltz‑2 è basato su una rete neurale di tipo transformer che elabora le coordinate atomiche di un complesso proteina‑ligando per generare un embedding tridimensionale. Nel passaggio a Boltz‑2‑PPI, gli autori hanno mantenuto la stessa architettura, ma hanno modificato la testa di regressione per prevedere valori continui di ΔG di legame tra due catene proteiche. I dataset TCR3d e PPB‑affinity contengono rispettivamente 1.200 e 5.000 coppie proteina‑proteina, con affinità misurate tramite tecniche come SPR e ITC. Una delle difficoltà principali è la variabilità delle interfacce: a differenza dei ligandi, le proteine hanno superfici di contatto più ampie e flessibili, rendendo più complesso catturare le forze di interazione con un unico embedding. Inoltre, i dati strutturali disponibili sono fortemente sbilanciati verso complessi ad alta affinità, introducendo un bias di apprendimento. I modelli basati su sequenza, come quelli che usano embeddings di AlphaFold o ESM‑2, sfruttano informazioni evolutive e co‑variazioni residue, che risultano particolarmente utili per riconoscere pattern di interfaccia conservati. L’integrazione di embedding strutturali e sequenziali è stata realizzata concatenando i vettori e ri‑addestrando una piccola rete fully‑connected. I risultati mostrano un aumento medio di 0,12 kcal/mol nella radice dell’errore quadratico medio (RMSE) rispetto ai modelli sequenziali puri, evidenziando una complementarità non trascurabile. Tuttavia, la differenza rimane modesta, suggerendo che le rappresentazioni geometriche attuali non riescono a catturare tutti i fattori energetici (come l’entropia delle catene laterali o gli effetti di solvatazione) che influenzano l’affinità. Futuri lavori potrebbero includere pre‑training su simulazioni di dinamica molecolare o l’uso di graph neural network più profonde per modellare le interazioni a livello atomico, al fine di ridurre il gap tra strutture e sequenze.